Tras su última aventura junto a los vengadores, Peter Parker quiere tomarse unas vacaciones. Pero durante su viaje a Europa junto a sus amigos, Nick Fury se pone en contacto con él para encargarle una misión especial. Aunque Spider-man quería olvidarse de sus superpoderes durante un buen tiempo, tendrá que frenar unas criaturas que están desatando el pánico.

Tom Holland vuelve a ponerse el traje de Spider-man después de haber protagonizado la primera película del superhéroe, Spider-man: Homecoming, y en esta ocasión hará dueto con Jake Gyllenhaal, que encarna el mítico supervillano de Marvel, Misterio. También se sigue muy de cerca la evolución de la relación entre Peter Parker y MJ (Zendaya Maree Stoermer).