Peter Parker es un joven huérfano que estudia en el instituto de secundaria y que no es precisamente popular. Los abusones se meten con él constantemente y, además, no puede confesar a nadie sus sentimientos por la joven Mary Jane. Así que Peter es un adolescente algo atormentado que vive con sus tíos.

Pero un día, mientras se encontraba de excursión en uno de los laboratorios de investigación bioquímica más prestigiosos del mundo, sufre la picadura de una pequeña araña radioactiva que se había escapado de su caja. 

A partir de entonces, Peter comienza a notar cambios tanto en su cuerpo como es sus capacidades físicas. Adquiere una visión mucho más clara, es mucho más rápido, puede trepar por superficies y paredes y, lo más sorprendente, es capaz de disparar una tela de araña que sale de sus muñecas. 

Por otra parte, un excéntrico millonario llamado Norman Osborn está experimentando con un suero que, entre otras cosas, es capaz de mejorar el rendimiento de las personas. Al probarlo en sí mismo, se convierte en Duende Verde, un malvado maníaco que se dedica a hacer el mal por la ciudad.

Peter no puede evitar usar sus poderes para hacer el bien, así que deberá enfrentarse a Duende Verde y acabar con él, sino serà él mismo quien acabe muerto.